尊龙凯时在2025年1月2日，香港中文大学于君教授团队于《Nature Microbiology》（IF=205）杂志发表了题为“肠道病原菌肺炎克雷伯菌的肠-肝易位促进小鼠肝细胞癌”的研究。该研究对肠道菌群与肝细胞癌（HCC）的关系进行了深入探讨，发现肺炎克雷伯菌的肠-肝易位能够加速小鼠肝细胞癌的发生。这一发现为我们理解肠道菌群失衡与肝细胞癌之间的关系提供了新的视角，并为HCC的防治提供了创新的思路。

研究背景

肝细胞癌通常伴随肠道微生物群的变化，但这些变化是否促使癌变仍不明确。研究中通过分析HCC患者的粪便样本，应用粪便微生物群移植（FMT）技术，发现可导致小鼠出现肝脏炎症、纤维化和发育不良，并在HCC小鼠模型中加速病情进展。结果显示，HCC-FMT会导致小鼠肠道屏障受损，活菌转位至肝脏，进一步鉴定表明肺炎克雷伯菌在肝脏中占主导地位。

研究结果

本研究指出，HCC患者的粪便微生物群加速了二乙基亚硝胺（DEN）诱导的肝肿瘤发生。通过16S rRNA测序分析发现，随着从健康供体到肝硬化（LC）再到HCC的粪便样本，微生物多样性逐渐下降，而HCC个体的粪便样本中肺炎克雷伯菌则高度富集。将不同类型的粪便微生物群移植至DEN注射的小鼠中，发现HCC-FMT组的小鼠肿瘤直径和数量均有所增加，表明与HCC相关的微生物群能够促进肿瘤发生。

肠道屏障功能的破坏

HCC患者的粪便微生物群损害了小鼠的肠道屏障功能，促进了病原体的转位。电子显微镜证实，HCC-FMT处理的小鼠显示结肠细胞间连接异常，导致黏附连接扩大和黏膜层浸润增加。培养无菌小鼠的新鲜肝脏样本显示，几乎所有HCC-FMT肝脏样本均检测到细菌，且肺炎克雷伯菌在HCC-FMT组中最为丰富。

肺炎克雷伯菌的致瘤作用

研究进一步确认肺炎克雷伯菌在HCC患者的肿瘤组织中明显富集。利用培养和特定染色方法，研究者发现HCC及LC组织中均存在活性微生物群，肺炎克雷伯菌在这些样本中占主导。这表明肺炎克雷伯菌作为一种肠道病原体，能够促进小鼠的癌前病变及HCC的发展。

分子机制探讨

为了解肺炎克雷伯菌在HCC中的作用机制，研究者发现其表面蛋白PBP1B能够与HCC细胞上的TLR4结合，并活化其信号通路，进而促进HCC的发生。同时，通过施用TLR4抑制剂能够抑制PBP1B诱导的HCC细胞增殖，证实TLR4作为重要功能靶点的角色。

总结

综合以上结果，研究揭示了肺炎克雷伯菌作为一种促肝癌发生的肠道病原体，其机制在于通过改善肠道巨噬细胞的明胶酶活性，破坏肠道屏障，促进自身在肝脏中的定植，并通过与HCC细胞中的TLR4结合激活其信号通路。此次研究为理解肝癌相关的肠道菌群失调及其在HCC发生中的关键角色提供了新的认知，也为肝癌的防治提供了新的策略与思路。借助尊龙凯时的科研平台，期望在未来的研究中能够进一步探索肠道微生物对人类健康的影响。