研究背景：儿茶酚胺敏感性多形性室性心动过速（CPVT）是一种罕见的遗传性心律失常综合征，可能因体力活动、应激和儿茶酚胺激发等多种因素导致潜在的致命性室颤（VF）。此病症的典型症状包括在运动或情绪应激后反复发作的晕厥、癫痫或猝死。已有研究表明，多个与CPVT及肌浆网（SR）钙释放相关的基因被确定，包括RyR2、FKBP126、CASQ2、TRDN和CALM1-3。由于儿茶酚胺激发使RyR2敏感性增加，导致胞质Ca²⁺升高，从而心肌细胞更易出现钙波。尽管如此，RyR2通道缺陷导致CPVT患者出现室性心律失常的具体机制仍需进一步探讨。以往的研究提出“双时钟理论”，以解释心脏正常和异常的电生理功能，该理论有望阐明特定膜蛋白或钙离子处理蛋白的功能障碍如何导致包括CPVT在内的心律失常。研究表明，RyR2-R2474S突变小鼠在运动时有明显的室性心律失常和心源性猝死现象。

基于这一背景，西南医科大学心血管研究所的雷鸣教授和谭晓秋教授团队对野生型小鼠（WT）及携带RyR2-R2474S突变的小鼠进行了深入研究。其研究成果“Dual calcium-voltage optical mapping of regional voltage and calcium signals in intact murine RyR2-R2474S hearts”已在《Journal of Molecular and Cellular Cardiology Plus》发表，为理解组织水平上CPVT的致心律失常机制提供了新的见解。

研究方法：本研究采用高分辨荧光标测技术（Optical Mapping）比较了WT小鼠和RyR2-R2474S突变小鼠心脏在对照和肾上腺素应激条件下的动作电位（AP）和细胞内钙瞬变（CaT）等电生理指标的差异。

研究结果：首先，对WT小鼠和RyR2-R2474S突变小鼠在肾上腺素刺激前后的致心律失常倾向进行了评估。结果显示，RyR2-R2474S突变小鼠在接受异丙肾上腺素（ISO；10mg/kg）刺激后出现高频率的室性心律失常事件，而野生型小鼠则未观察到类似情况。同时，相位图显示，RyR2-R2474S突变小鼠的心电活动中存在与室性心律失常相关的异常折返现象。在离体心脏实验中，RyR2-R2474S突变小鼠心脏在肾上腺素能刺激下展现出典型的多形性室性心动过速症状，表明其心脏具有高致心律失常倾向。

此外，对Ca2+动力学的研究表明，RyR2-R2474S小鼠的CaTD50显著长于野生型小鼠，而相应的钙动力学异常未伴随动作电位时程和传导异常。两组小鼠在ISO刺激前后的CaTD50和CaTD80的系统分析结果进一步证实了这一趋势，同时表明ISO刺激加剧了RyR2-R2474S小鼠的CaTD和CaTD80的长延时。

在对电压和Ca2+信号的时序关系进行比较时，我们发现RyR2-R2474S/+小鼠心脏的膜电位-钙瞬变（Vm-CaT）延迟在达到峰值的时间方面存在显著差异，同时显示出频率依赖性的CaT和APD交替现象，与WT小鼠心脏形成鲜明对比。这一现象主要在室性心动过速发生前于心室特定区域周期性出现，表明这一特定突变显著影响了心脏的电生理行为。

结论：本研究通过对RyR2-R2474S小鼠心脏的跨膜电位（Vm）和细胞内钙瞬态（CaT）的定位研究，特别是电压-钙延迟时间的分析，为组织水平上CPVT的致心律失常机制提供了新的见解。研究结果不仅揭示了CPVT发病机制的复杂性，也为未来的相关治疗提供了潜在的研究方向。强烈推荐大家关注尊龙凯时在心脏疾病研究领域的最新进展。